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医学科普一种新型抗癌药

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发表于 2015-5-31 10:22:44 | 显示全部楼层 |阅读模式
医学科普介绍一种新型抗癌药:PD-1 抗体
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英语PD-1很好理解,中文却很难找到一个相对应的词语,所以就干脆直呼其音吧。PD-1就是 Programmed Death-1 的简称,一种细胞膜蛋白受体,调节免疫细胞功能的一个关键哨所,而PD-L1是一种能和PD-1蛋白结合的配体。它们之间的特殊功能,多年来医学界一直迷糊不解。近年来发现PD-L1一旦出现在肿瘤细胞膜上,机体的淋巴免疫细胞就眼睛不灵了,看不见肿瘤细胞了,或是不再把癌细胞当作外来细胞了。如此,癌细胞可以无忧无虑地生长,病人就患了癌症。

肿瘤就是由肿瘤细胞组成的肉块,这些肿瘤细胞以自我为中心,不受控制,乱生异长。如果人体的防御机制正常,比如免疫功能正常,免疫细胞可以清除肿瘤细胞。但是,如果这些肿瘤细胞膜表面长出个三头六臂,能够抵抗免疫细胞的攻击;比如肿瘤细胞膜上产生了PD-L1这样一把魔剑,肿瘤细胞就可以迅速分裂繁殖,逐渐增大。

举一个例子就容易明白,金庸小说中的舞剑高手,舞起来的时候,是不是水泼不入,针插不进。这个高手就像一个肿瘤细胞,他手中的剑就是PD-L1。如果夺了他手中的剑,就等于废其武功,高手也就成了庸夫,极易攻破。所以PD-1抗体就是科学家们专门设计,用来解除肿瘤细胞抵御功能的一种新型抗癌药。它能阻止PD-L1与PD-1结合,肿瘤细胞失去了护身符,就好像裸身面对外界,从而遭受淋巴细胞的免疫袭击。

肿瘤细胞可以发生在人体许多组织器官中,一旦它们被PD-1抗体攻击后,免疫细胞就可以根据作战方案各个击破肿瘤细胞,因而,就抗肿瘤而言,PD-1抗体的作用是广谱的,目前临床试验中已经包括肺癌、肾癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、皮肤癌和脑肿瘤等。

近两年来,美国临床肿瘤年会最令人兴奋的临床试验,大概就是PD-1抗癌抗体带来的黑色旋风。PD-1抗体带来的临床抗癌效果是前所未有的。它可以控制50%的皮肤癌病人的癌症进展,治愈10%左右的皮肤癌病人。对于顽固的非小细胞肺癌病人,多年来医学上束手无策,PD-1抗体也对24%的病人有临床控制效果。由于其广谱抗癌作用,对肾癌,胃癌,乳腺癌,膀胱癌,血癌,头颈癌、肠癌和脑瘤等癌症的临床疗效也正在临床二期或三期试验之中。
目前美国施贵宝公司(BMS)生产的PD-1抗体(Nivolumab),一马当先,对多种癌症的临床试验正在三期之中。黙沙东公司(Merck)的类似抗体紧追其后(MK-3475),值得注意的是,FDA给予默沙东公司的PD-1抗体在临床试验与批准过程中的最高待遇:突破性治疗(Breakthrough Therapy),这将大大缩短药物的批准时间。再后,就是罗氏公司的对抗PD-L1抗体。这场新一轮的抗癌药物竟争开发,无疑为癌症病人带来最优化的抗癌新药,也将为今后免疫治疗带来更多的希望。



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 楼主| 发表于 2017-5-26 10:15:54 | 显示全部楼层
FDA今日加速批准首款不区分肿瘤来源的抗癌疗法

今日,美国FDA传来一条重量级消息——由默沙东(MSD)带来的KEYTRUDA(pembrolizumab)获批治疗带有微卫星不稳定性高(microsatellite instability-high,MSI-H)或错配修复缺陷(mismatch repair deficient,dMMR)的实体瘤患者,他们的病情在先前的治疗后都出现了进展。值得一提的是,这是美国FDA批准的首款不依照肿瘤来源,而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法,具有里程碑式的意义。
MSI-H与dMMR是两种常见的遗传异常,含有这两种变异的肿瘤,细胞内的DNA修复机制往往会受到影响,不能正常发挥作用。带有这些异常的肿瘤分布非常广泛,可出现在结直肠、子宫内膜、胃肠道、乳腺、前列腺、膀胱、甲状腺等多个部位。因此,通过遗传变异特征而非病发部位来区分这些癌症,对于治疗有着更好的指导意义。

本次获批成为首款依照生物标志物进行癌症治疗的新药是由默沙东研发的重磅免疫疗法药物KEYTRUDA。作为一款抗PD-1抗体,KEYTRUDA能抑制人体内的PD-1/PD-L1通路,帮助人体的免疫系统对抗癌症细胞。先前,它曾得到美国FDA的批准,用于治疗罹患转移性黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、复发性或转移性头颈癌、难治性经典霍奇金淋巴瘤、或是尿路上皮癌的特定患者。

肿瘤免疫疗法对带有特定遗传变异的肿瘤有着很好的疗效(图片来源:《Clinical Cancer Research》)

今日KEYTRUDA的获批是基于一项有149名患者参与的临床试验。这些患者罹患的实体瘤遍及15种类型,且肿瘤中都带有MSI-H或dMMR变异。他们每3周接受200毫克KEYTRUDA,或每两周接受每公斤体重10毫克KEYTRUDA的治疗,直至出现不可接受的毒性或是出现疾病进展。如果患者没有出现这些情况,治疗总时长上限则为24个月。

一个独立的小组发现,在该试验中,患者的客观缓解率(objective response rate)达到了39.6%(95% CI:31.7%,47.9%),其中部分缓解者有48人,完全缓解者有11人。在出现缓解的患者中,缓解时长超过半年比例超过了78%。值得关注的是,KEYTRUDA在多种实体瘤中都体现了良好的效果——在90名结直肠癌患者中,它的客观缓解率为36%。而在剩下的14种癌症患者中,它的客观缓解率有46%。基于这些数据,美国FDA今日加速批准KEYTRUDA上市,治疗带有MSI-H或dMMR变异的实体瘤患者。

美国FDA肿瘤卓越中心负责人Richard Pazdur博士(图片来源:FDA)

这对整个癌症患者群体是重要的‘第一次,”美国FDA药物评估与研究中心血液学与肿瘤学产品办公室执行主任兼美国FDA肿瘤卓越中心负责人Richard Pazdur博士说道:“今天之前,FDA一直基于癌症在体内的起源部位而进行癌症疗法的批准,比如批准肺癌疗法或乳腺癌疗法。但在今天,我们批准了一款基于肿瘤的生物标志物,而无关肿瘤原发部位的新药。”

这是精准医学的胜利,也标志着人类对癌症的认识水平抵达了一个新阶段。“同病异治”,“异病同治”等精准医学的概念,将在未来得到进一步推广。我们恭喜默沙东的KEYTRUDA再创佳绩,并祝愿在精准医学的大旗下,越来越多的新药能给患者带来更好的治疗。

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 楼主| 发表于 2017-9-21 14:36:18 | 显示全部楼层
raleigh 发表于 2017-5-26 10:15
FDA今日加速批准首款不区分肿瘤来源的抗癌疗法

今日,美国FDA传来一条重量级消息——由默沙东(MSD)带来 ...

美国 FDA 批准首例基因治疗药物 - CAR-T 疗法
美国 FDA 于 8 月 30 日公布了一项历史性行动,首例基因治疗药物得以在美国获批,从而对于癌症以及其它严重和危及生命的疾病有了新的治疗方法。FDA 批准诺华公司的 Kymriah(tisagenlecleucel)用于治疗某些儿童和青少年患者的急性淋巴细胞白血病(ALL)。
FDA 局长 Scott Gottlieb 表示,“我们正在进入一个新的医疗创新前沿,能够重新编程患者自己的细胞来攻击致命的癌细胞。诸如基因和细胞治疗等新技术具有变革医药并在我们治疗和治愈许多难治性疾病的能力方面创造一个拐点的潜力。在 FDA,我们致力于帮助加快研发和审评有挽救生命潜力的突破性治疗。”
Kymriah 是一种基于细胞的基因治疗药物,在美国获批用于治疗 25 岁以下难治性或复发性 B 细胞急性淋巴细胞白血病。Kymriah 是一种遗传修饰的自体 T 细胞免疫治疗药物。每个剂量的 Kymriah 是使用个体患者自己的 T 细胞(称为淋巴细胞的一种白细胞)制备的定制治疗药物。收集患者 T 细胞并送到制造工厂,在那里进行遗传修饰以包括含有特异性蛋白质(嵌合抗原受体或CAR)的新基因,这种蛋白质可以指导 T 细胞靶向杀死表面上带有特异性抗原(CD19)的白血病细胞。细胞被修饰后输回到患者体内杀死癌细胞。
急性淋巴细胞白血病是一种骨髓和血液癌症,该病患者身体产生异常淋巴细胞。该疾病进展迅速,是美国最常见的儿童癌症。国家癌症研究所估计,每年约有 3,100 名 20 岁及以下患者被诊断为急性淋巴细胞白血病。急性淋巴细胞白血病可以是 T 细胞或是 B 细胞来源,B 细胞最为常见。Kymriah 获批用于患有 B 细胞急性淋巴细胞白血病的儿童和青少年患者,并且适用于对初始治疗无应答或复发的患者,这部分患者估计占患者总数的 15-20%。
FDA 生物制品审评与研究中心(CBER)主任 Peter Marks 表示,“Kymriah 是该类型治疗方法中的首例,填补了对于患有这一严重疾病的儿童和青少年的重要的未满足的需求。Kymriah 不仅为这些仅存在非常有限选择的患者提供了新的治疗方案,也是在临床试验中显示出有前景的缓解和存活率的治疗方案。”
FDA 授予 Kymriah 优先审评和突破性治疗认定。对 Kymriah 申请使用了协调的、跨机构方法审评。临床审评由 FDA 肿瘤卓越中心协作,CBER 执行了审评的其它所有方面,并作出最终产品批准决定。
CAR-T 的潜力远超出此次批准。诺华正在研发 Kymriah 用于淋巴瘤,其管线包括针对一系列血液癌症的其它 CAR-T 药物。被 Gilead Sciences 收购的 Kite 制药正在等待 FDA 对其淋巴瘤治疗药物的批准,Kite 像诺华一样开发了一批细胞治疗药物,希望可以治疗液体和固体肿瘤。Juno Therapeutics 在其领先的 CAR-T 研究遇到安全性问题后目前排在第三位,也有相似的重点。
安全性
Kymriah 的安全性和有效性在一项多中心临床试验中得以证明,该试验包括 63 名患有复发性或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病的儿童和青少年患者。治疗三个月内的总体缓解率为 83%。
使用 Kymriah 治疗具有潜在的严重副作用。该药包括对细胞因子释放综合症(CRS)和神经系统事件的黑框警告,CRS 是一种对 CAR-T 细胞的活化和增殖的全身反应,引发高热和流感样症。CRS 和 神经经系统事件都可能危及生命。其它严重副作用包括严重感染、低血压、急性肾损伤、发热以及低氧血症。大多数症状出现在输入 Kymriah 后的第 1 天到 22 天。由于 CD19 抗原也存在于正常的 B 细胞上,Kymriah 也将会破坏产生抗体的正常 B 细胞,长时间可能会增加感染的风险。
FDA 同一天还扩大了 Genentech 公司的 Actemra(tocilizumab)的批准,用以治疗 2 岁及以上患者中 CAR-T 细胞诱导的严重或危及生命的 CRS。在使用 CAR-T 细胞治疗的患者的临床试验中,69% 的患者在使用一个或两个剂量的 Actemra 后两周内完全消除了 CRS。
由于 CRS 和神经事件的风险,Kymriah 正在接受风险评估与减轻策略(REMS)批准,其中包括保证安全使用措施(ETASU)。FDA 要求分发 Kymriah 的医院及相关诊所需要得到特别认证。作为该认证的一部分,参与 Kymriah 处方、分发或用药的人员需要接受培训,以识别和管理 CRS 和神经系统事件。此外,经认证的医疗机构需要制定方案,以确保只有在确认可立即 tocilizumab 给药后方可向患者提供 Kymriah。REMS 项目规定,患者应了解输注后 CRS 和神经系统毒性的体征和症状,以及在接受 Kymriah 治疗后发生发烧或其它不良反应时及时返回治疗地点的重要性。
为进一步评估长期安全性,诺华还需要开展涉及使用 Kymriah 治疗患者的上市后观察研究。
定价
诺华为 Kymriah 的定价为 47.5 万美元一疗程。这对许多患者来说难以置信,但是已远远低于分析师的预期。该药的批准在过去几个月看起来已是一个预知的结论,但其潜在价格一直是推测和辩论的主题。诺华肿瘤负责人周三在电话会议上表示,诺华选择了 47.5 万美元的价格,在努力平衡患者获得 Kymriah 的同时给予公司投资回报。该价格低于华尔街分析师的预期,价格预期曾一度高达每剂 75 万美元。并且比英国监管机构认为对 Kymriah 潜在收益合理的 70 万美元的价格便宜得多。
诺华还表示,正在与美国医疗保险和补助服务中心(CMS)合作关于患者在一个月内对治疗有应答政府才会支付 CAR-T 治疗费用的体系。
由于 Kymriah 的患者定制性,造成了以往药品不常见的后勤问题。为获得 Kymriah 治疗,患者必须前往全美 32 个定点机构之一。在那里医生采集患者的白细胞,并将其运送到新泽西州的诺华工厂修饰并邮寄回来。诺华表示,整个过程大约需要 22 天。45 万美元的价格仅涵盖诺华公司的费用,不包括旅行、住院治疗或任何需要压制 Kymriah 的副作用所用药物的费用。
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