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和癌症作斗争(1)

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dalaoshu 该用户已被删除
发表于 2014-10-13 16:05:40 | 显示全部楼层 |阅读模式
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发表于 2014-10-13 22:19:14 | 显示全部楼层
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发表于 2014-10-13 23:49:02 | 显示全部楼层
深入浅出,通俗易懂的科普好文!
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发表于 2016-4-20 20:30:39 | 显示全部楼层
editor 发表于 2014-10-13 23:49
深入浅出,通俗易懂的科普好文!

重新贴一下。

序 (一诺):今天开始给大家分享我清华生物系的师弟菠萝写的关于癌症的一系列文章。菠萝在美国博士毕业,现在在圣地亚哥做药物研发。我们还没有见过,不过以文如其人的标准,菠萝童鞋肯定是头脑清楚又风趣幽默的。大家自己看文章就知道了... (一):进步和困境
一 不小心跳进 ”二十一世纪是生物的世纪“ 这个大坑已经有十多年了,这么多年来,从本科到博士,从中国到美国,从学校到药厂,第一手,第二手,第N手的癌症研究资料接触很多。随着中国污染加剧,医 疗条件改善和人们健康意识增加,周围患上癌症的人似乎越来越多。病人多,问题就多,谣言也多,鉴于最近时不时都有人咨询我各种各样关于癌症的问题,我觉得 写一些科普小知识也许有些意义。朋友中很多生物研究,转化医学和临床医学的专家,也欢迎大家批评指正。

在 过去的几十年,人类投入了大量的人力,物力和财力来和癌症作战,我们对癌症的认识有了长足的进步,一系列新的抗癌药物已经上市,几千个新的药物正在进行临 床试验。对很多癌症如肺癌,皮肤癌,前列腺癌,乳腺癌等,现在都有了更有效的治疗手段。例如罗氏公司2011年上市的药物威罗菲尼片 (vemurafenib),对部分恶性黑色素瘤病人有非常明显的效果。有些病人的癌症消失到了无法检测的程度,他们的身体也几乎恢复到了生病前的状态 (图B)。考虑到恶性黑色素瘤病人往往以天计算,这类新型药物的作用可以说是革命性的。


可惜,在医生和病人欢呼雀跃的时候,新的数据给大家泼了一盆冷水:在看起来似乎治愈了的病人身上,仅仅两个月以后,肿瘤又回来了 (图C)。而且这次,威罗菲尼片不再有效,复发的癌症比以前的更加凶猛,很快就夺取了病人的生命。

这就是人类和癌症作斗争中面临的最残酷现实和挑战:抗药性和变异性。我们对癌症的治疗之所以效果有限,很大程度上是因为我们还不完全理解癌症如何产生抗药性,不理解为什么抗药性的癌症进化得越来越快,不理解抗药性的种类是有限的还是无限的,等等。

人类和癌症在过去几十年的对抗,取得了很大成果,肯定不是完全失败,但是由于生物学基础知识的匮乏,目前的研究还很初级。就像我们想制造火箭,但是现在却还没有“相对论”。生物学需要更多基础研究的突破,需要各个学科的人加入,我们离最终攻克癌症还有很长的路要走。


参考文献:

Wagle, N., et al., Dissecting therapeutic resistance to RAF inhibition in melanoma by tumor genomic profiling. J Clin Oncol, 2011. 29(22): p. 3085-96

(二):癌症和肿瘤
癌症和肿瘤这两个词经常通用,一般情况下也确实没太大问题。一定要纠结的话,这两个词还是有一些区别的。肿瘤的关键词是“固体”,癌症的属性是“恶性”,所以恶性固体肿瘤就是癌症,血液癌症不是肿瘤,良性肿瘤不是癌症,清楚了么?

用数学公式来表示的话:
癌症 = 恶性肿瘤 + 血癌肿瘤 = 良性肿瘤 + 恶性肿瘤良性癌症 = 说错了
这俩在英文中也是有区别的,肿瘤的英文是Tumor或者Tumour,癌症的英文是Cancer。

说起Cancer,对喜欢研究星座的各位宅男宅女们应该不陌生,因为巨蟹座的英文就是Cancer! 巨蟹座同学们,哭吧哭吧哭吧不是罪。

关键是这俩名字有联系么?还真是有的。

癌 症Cancer的名字来源于公元前400多年的希腊传奇医生,号称西医之父的希波克拉底(Hippocrates)。有意思的是,几乎和他同时,中国(春 秋战国时期)也出现了中医的重要奠基人物:扁鹊。中西方现代医学几乎同时起源,但是各自发展,到后来就渐行渐远,形同陌路,可能是分久必合,现在又有不少 人想把中西医学理论统一起来,我觉得够呛。某一次希波克拉底在观察一例恶性肿瘤的时候发现肿瘤中伸出多条大血管,看着就像螃蟹的腿一样,于是他就用希腊词 的螃蟹Caricinos来称呼这种疾病,到英文里面就是Cancer,大螃蟹的意思。所以癌症也可以叫大螃蟹病。



参考文献:

“The History of Cancer”. American Cancer Society. 2014

(三):癌症到底怎么致命的
大家谈癌色变,主要的原因是其高死亡率。但是说起来癌症到底是怎么让病人死亡的,可能很多人都说不上来了。为什么有人长了很大的肿瘤,做完手术就没事,但是有人的肿瘤还没有看到,病人就去世了呢?

首 先说癌症的严重性和肿瘤的大小没有相关性,2012年有个著名的越南人Nguyen Duy Hai,4岁开始就长肿瘤,等到30岁的时候右腿肿瘤已达到惊人的180斤!在这26年中,他慢慢失去行动能力,但是奇怪的是,他居然没有太多别的症状, 在做完手术后,看起来也比较正常。这种肿瘤看起来很恐怖,但是如果位置不在关键内脏,实际上对生命的危害相对较小。这种巨大的肿瘤几乎肯定是良性肿瘤,因 为如果是恶性,是没有机会长这么大的。


良 性肿瘤和恶性肿瘤的区别是啥?是看肿瘤是否转移。良性肿瘤不转移,属于“钉子户”,所以只要手术切除肿瘤本身,基本就算治好了。而恶性肿瘤不论大小,都已 经发生了转移,有可能在血液系统里,可能在淋巴系统里,也可能已经到了身体的其他器官。很多癌症(比如乳腺癌)转移一般首先到达淋巴结,然后才顺着淋巴系 统到达其他系统,所以临床上对肿瘤病人常常进行淋巴结穿刺检查,如果淋巴结里面没有肿瘤细胞,病人风险较小,一般化疗和放疗以后就能控制住疾病。

那 癌症到底是怎么致命的呢?首先得说这个问题没有确定答案,每个病人个体情况都不同,最终造成死亡的原因也不同。但是大致说起来,往往和器官衰竭有关,或是 某一器官衰竭,或是系统性衰竭。肿瘤,不论是否恶性,是否转移,过度生长都可能会压迫关键器官,比如脑瘤往往压迫重要神经导致死亡,肺癌生长填充肺部空 间,导致肺部氧气交换能力大大降低,最后功能衰竭而死,白血病导致正常血细胞枯竭造成系统性缺氧缺营养等等。

癌 症如果转移以后,危险性大大增加,一个原因是一个肿瘤转移就成了N个肿瘤,危害自然就大,另一个原因是转移的地方往往是很重要的地方,比较要命的地方是脑 转移,肺转移,骨转移和肝转移。这三个地方还有一个共同特点:由于器官的重要性,手术往往很保守,很难完全去除肿瘤。所以乳腺癌发现得早一般没事,手术摘 除乳房就好了,病人可以正常存活几十年,但是如果乳腺癌转移到了肺部或者脑部,就很难治疗了,因为你不能把肺或者大脑全部摘除。所以大家自己,还是自己父 母一定要每年去医院定期体检,早发现几个月,也许就能多活几十年。

癌 症致死有时候并不是某一个器官衰竭造成的,而是一个系统衰竭。有很多癌症,由于现在还不清楚的原因,会导致病人体重迅速下降,肌肉和脂肪都迅速丢失,这个 叫“恶病质”(Cachexia)。这个过程现在无药可治,是不可逆的,无论病人吃多少东西,输多少蛋白质都没用。由于肌肉和脂肪对整个机体的能量供应, 内分泌调节至关重要,病人很快会出现系统衰竭。

例如全民偶像乔布斯,靠金钱支撑,在诊断胰腺癌后活了8年,可谓是不小的奇迹,但是大家仔细看他得病前后照片对比,能清楚发现他身上的肌肉和脂肪几乎消失殆尽。最后还是由于呼吸衰竭而去世。



参考文献:

“Metastatic Cancer Fact Sheet ” National Cancer Institute
“Apple CEO Jobs's Health Reports Since Cancer Diagnosis in 2003: Timeline”.Bloomberg.

四):癌症为啥这么难治
在我长大的过程中,癌症和艾滋病是最恐怖的疾病名词。如果你问我,癌症和艾滋病哪个会先被攻克?我的答案肯定是艾滋病。

癌症为啥那么难搞?我看来有三个主要原因。

第一个原因是癌症是“内源性疾病”: 癌细胞是病人身体的一部分。 对待“外源性疾病”,比如细菌感染,我们有抗生素。抗生素为啥好用,因为它只对细菌有毒性,而对人体细胞没有作用,因此抗生素可以用到很高浓度,让所有细菌死光光,而病人全身而退。

搞 定癌症就没那么简单了,癌细胞虽然是变坏了人体细胞,但仍然是人体细胞。所以要搞定他们,几乎是杀敌一千,自损八百的勾当,这就是大家常听到的 “副作用”。比如传统化疗药物能够杀死快速生长的细胞,对癌细胞当然很有用,但是可惜,我们身体中有很多正常细胞也是在快速生长的,比如头皮下的毛囊细 胞。毛囊细胞对头发生长至关重要,化疗药物杀死癌细胞的同时,也杀死了毛囊细胞,这是为啥化疗的病人头发都会掉光。负责造血和维持免疫系统的造血干细胞也 会被杀死,因此化疗病人的免疫系统会非常弱,极容易感染。消化道上皮细胞也会被杀死,于是病人严重拉肚子,没有食欲,等等等等。

这 样严重的副作用,让医生只能在治好癌症和维持病人基本生命之间不断权衡,甚至 “妥协”。所以化疗的药物浓度都必须严格控制,而且不能一直使用,必须一个疗程一个疗程来。如果化疗药物也能像抗生素一样大剂量持续使用,癌症早就被治好 了。这是我为什么觉得艾滋病会比癌症先被攻克的主要原因,毕竟艾滋病是由HIV病毒引起的“外源性疾病”。

第二个癌症难搞的原因是癌症不是单一疾病,而是几千几万种疾病的组合。 世界上没有完全一样的两片树叶,世界上也没有两个完全一样的癌症。

比 如肺癌,这是在中国癌症中新任第一杀手,30年来发病率增加465%。中国现在每年近60万肺癌病人,美国也有16万。常有人问我:美国有什么新的治肺癌 的药么?我说:有是有,但是只对很小一部分病人有用。比如诺华最新的抗肺癌药Ceritinib上礼拜刚被FDA批准,它对1%左右的肺癌有很好的效果。 但为啥我们研究了这么久的新药只对1%的病人有效呢?


肺 癌简单按照病理学分类,分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。那是不是肺癌就这两种呢?不是的。我们知道,癌症是由于基因突变造成的,而每一个癌症里的突变基因 数目不止一个,千差万别。最近一项系统性基因测序研究表明,肺癌病人平均每人突变数目接近5千个!这么多的变量随机组合,导致每个病人都有点不同。中国这 60多万肺癌病人,其实更像60万种不同的疾病。

当 然,这不是说我们需要60万种不同的治疗肺癌的药。因为5千个突变里面,只有几个突变是关键的,抓住了这几个关键基因,我们就有可能开发比较有效的药物。 但是无论如何,制药公司新开发的药,即使是灵丹妙药,也不可能治好所有的肺癌病人。回到刚才的问题,为啥诺华的新药Ceritinib只对1%的肺癌病人 有效?因为Ceritinib针对的是突变的ALK基因,而只有1%左右的肺癌病人才有ALK基因突变。(这个药中国还没上市,目前正在中国做临床试验, 期待在不久的将来,中国的ALK突变肺癌病人能用上这个药)。

因为癌症的多样性,药厂几乎注定每次只能针对很小的一些病人研发药物,每一个新药的开发成本?10年时间+20亿美金!这样大的时间金钱投入,导致我们进展缓慢,要攻克所有的癌症,即使不是遥遥无期,也是任重道远。

第三是癌症的突变抗药性。这点是癌症和艾滋病共有的,让大家头疼的地方。 也是目前为止我们还没有攻克艾滋病的根本原因。大家可能都听说过超级细菌。在抗生素出现之前,金黄色葡萄球菌感染是致命的,比如败血症。但是青霉素出现以 后,金黄色葡萄球菌就怂掉了。但是生物的进化无比神奇,由于我们滥用青霉素,在它杀死了99.999999%的细菌时,一个或者两个细菌突然进化出了抗药 性,他们不再怕青霉素。于是人类又发明了别的抗生素,比如万古霉素。但是现在已经出现了同时抗青霉素和万古霉素的金黄色葡萄球菌,这就是超级细菌。

生 物进化是一把是双刃剑。自然赐予我们这种能力,让我们适应不同的环境,但是癌细胞不仅保留了基本进化能力,而且更强,针对我们给它的药物,癌细胞不断变 化,想方设法躲避药物的作用。 Ceritinib在临床试验的时候,就发现有很多癌细胞在治疗几个月以后就丢弃了突变的ALK基因,而产生新的突变来帮助癌症生长,这么快的进化速度, 总是让我感叹自然界面前人类的渺小。

参考文献:

1: “Comparison of Cancer Incidence between China and the USA”, Cancer Biol Med. 2012

2:"Exome sequencing identifies BRAF mutations in papillary craniopharyngiomas", Nature Genetics, 2014

3: “Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer”, the New England Journal of Medicine, 2014
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